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Jul 21, 2023

バロシン含有タンパク質 (VCP): 神経変性疾患の開始剤、修飾剤、および潜在的な薬物標的

Molecular Neurodegeneration volume 18、記事番号: 52 (2023) この記事を引用 753 アクセス数 14 Altmetric Metrics の詳細 AAA+ ATPase バロシン含有タンパク質 (VCP) は、細胞と細胞にとって不可欠です。

分子神経変性 18 巻、記事番号: 52 (2023) この記事を引用

753 アクセス

14 オルトメトリック

メトリクスの詳細

AAA+ ATPase バロシン含有タンパク質 (VCP) は、細胞および臓器の恒常性、特に神経系の細胞において不可欠です。 大規模なネットワークの一部として、VCP は多くの補因子と連携して、正常、ストレス、および疾患条件下でタンパク質恒常性を確保します。 多数の突然変異により、人間の健康に対する VCP の重要性が明らかになりました。 特に、VCP はタンパク質凝集体の分解と機能不全の細胞小器官の除去を促進します。 これらは、脳や神経系の他の部分の機能不全を防ぐための重要なイベントです。 この考えに沿って、VCP 変異体は神経変性やその他の疾患の発症と進行に関連しています。 VCP 変異を異なる脳の病状に結び付ける複雑な分子機構は、引き続き解明されています。 新たな証拠は、VCP が細胞機能を複数のレベルで、細胞型に特有の方法で制御しているというモデルを裏付けています。 したがって、VCP 変異体は、病気を引き起こす可能性のあるいくつかのメカニズムを通じて細胞の恒常性を狂わせます。 私たちのレビューは、VCP の機能不全と神経変性との関連に焦点を当てています。 私たちは、この分野の最新の洞察について議論し、未解決の疑問を強調し、いくつかの最も壊滅的な形態の神経変性に対する薬剤標的としての VCP の可能性について推測します。

プロテオスタシスとしても知られるタンパク質の恒常性は、タンパク質の合成、フォールディング、翻訳後修飾、分解の調整によって達成されます。 これらの活動には、細胞、器官、生物レベルでタンパク質恒常性を制御する経路と調節因子の複雑なネットワークが必要です[1、2]。

タンパク質は、凝集を促進する不適切な分子相互作用のリスクが高い環境で折りたたまれます [2、3]。 分子シャペロン（ここではシャペロンと呼ぶ）とその補助シャペロンは、個々のタンパク質や高次複合体の機能状態を折り畳み、維持するために協力します。 また、タンパク質を分解の対象とします [2、4]。 ストレス、有毒タンパク質の生成、または分解の過負荷により、タンパク質恒常性ネットワークが破壊される可能性があります[5]。 タンパク質恒常性の喪失は老化を加速し、生物の健康を損ない、最終的には細胞死に至る可能性があります[2、3、4、6]。 さらに、タンパク質恒常性の脱線は、人間の病気や障害を引き起こしたり、悪化させたりします[4、7、8]。 多くの神経変性疾患は、ポリペプチドの凝集と顆粒または封入体の形成を特徴としています [5、6]。 病的な凝集体は、通常、ミスフォールドされたタンパク質が蓄積すると形成されます。 骨材は有毒である可能性がありますが、すべての顆粒が有害であるわけではありません。 特に、リボ核タンパク質 (RNP) 集合体は細胞の恒常性を調節するための重要なハブです。 それらの組織と機能は、顆粒静止症として知られるプロセスによって制御されています [9]。 以下で説明するように、バロシン含有タンパク質 (VCP、哺乳類では p97 とも呼ばれます) は、タンパク質恒常性を確保する多くの細胞活動に直接関与しています。

シャペロン VCP は、さまざまな細胞活動に関連する II 型 ATPase です (AAA+ ATPase、図 1a)。 ヒトでは、VCP 遺伝子発現の主な産物は、806 アミノ酸残基と見かけの分子量 90 kDa のタンパク質です。 VCP は進化的に保存されています。 ホモログは、酵母 (Cdc48)、線虫 (CDC-48)、およびハエ (TER94、移行小胞体 ATPase) で同定されています [10]。 VCP は、プロテオスタシスの確立と維持に特化した、より大きなネットワークの不可欠な部分として機能します [11、12]。

VCP タンパク質の構成と細胞相互作用。 VCP ドメイン組織とホモ六量体形成。 詳細については本文および[13]を参照してください。 b ヒト VCP の高信頼相互作用 (最小スコア 0.70) の STRING ネットワークが示されています。 インタラクターは物理サブネットワークに限定されます [14]。 サブネットワークには、VCP 補因子として機能するタンパク質の多くが含まれています。 c VCP-補因子複合体（UBX-L、UBX、またはPUBドメインを含む補因子で図示）は、膨大な数の細胞自律機能を調節します。 VCP の変異はこれらの活動を狂わせる可能性があります。 VCPの細胞非自律的機能が現れ始めている