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Jul 18, 2023

よりエレガントな遺伝子編集が人体実験に進む

エミリー・マリン 2016年4月、細胞・遺伝子治療教授ワシーム・カシムは、DNAを操作する革新的な方法である塩基編集を説明した新しい科学論文に魅了された。 紙、

エミリー・マリン

2016 年 4 月、細胞および遺伝子治療の教授であるワシーム・カシムは、DNA を操作する革新的な方法である塩基編集について説明した新しい科学論文に魅了されました。 マサチューセッツ工科大学とハーバード大学のブロード研究所にあるデビッド・リューの研究室が発表したこの論文では、これまでよりも正確な変更を可能にするCrispr遺伝子編集のバージョンについて説明している。 ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンで教鞭を執るカシム氏は、「SFが到来したかのようだった」と語る。

すべての生物の遺伝暗号は、A、C、G、T の 4 つの化学塩基で構成される文字列で構成されています。これらは対になって DNA の二重らせん構造を形成します。 従来のCrisprや以前の遺伝子編集手法は、例えば病気の原因となる遺伝子をノックアウトするためにDNAの二本鎖らせんを切断することで機能する。 一方、塩基編集は、突然変異を修正したり遺伝子を無効にしたりするために、ある化学塩基を別の化学塩基と単に交換するだけです。 Liu の研究室が説明した最初のベース エディタは、C を T に変換できました。その後、他のエディタも発明されました。

科学者たちは塩基編集の価値をすぐに認識しました。 嚢胞性線維症や鎌状赤血球貧血などの多くの遺伝性疾患は、DNA の一塩基の変化によって引き起こされます。 理論的には、ある塩基を別の塩基に変換することで、これらの突然変異を修正できる可能性があります。 カシム氏と彼のチームは、塩基編集を別の目的、つまり癌を治療するために免疫細胞を変更するために使用したいと考えていました。

Liu の論文をガイドとして使用して、Qasim と彼のチームは独自のベースエディターを作成し、研究室の細胞に遺伝的変更を加えるのに信じられないほど効率的であることを発見しました。 その後6年間にわたり、彼らはこの技術の改良に取り組み、5月には癌の治癒を期待して白血病患者の治療にその技術を使用するという究極のテストを実施した。 この新しい形式の遺伝子編集が人間の治療に使用されたのは初めてでした。

患者のアリッサさんは13歳で、2021年5月にT細胞白血病と呼ばれる稀で悪性度の高いタイプのがんと診断された。免疫系の重要な部分であるT細胞は、通常、感染から体を守る。 しかし、T細胞白血病では、それらは制御不能に増殖します。 医師たちはアリッサさんを化学療法と骨髄移植で治療しようとしたが、がんが再発した。

他に治療の選択肢が残されていないため、アリッサさんは実験的塩基編集療法をテストする試験の対象となりました。 カシム氏と彼のチームは、健康なドナーから T 細胞を収集し、塩基編集を使用して細胞に 4 つの異なる変更 (すべて C 塩基から T 塩基への変換) を加えました。 この編集により、ドナー T 細胞が体の防御をすり抜け、白血病細胞上の特定の受容体を認識し、がんを死滅させることが可能になりました。 ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンの一部であるグレート・オーモンド・ストリート小児保健研究所の医師たちは、編集した細胞をアリッサの血流に注入した。 編集された細胞を受け取った後、アリッサさんは、がん免疫療法でよく見られるサイトカイン放出症候群として知られる炎症性副作用を経験しました。 患者によっては命にかかわることもあるが、アリッサさんの症状は軽度で、すぐに回復したとカシム氏は言う。 点滴から 1 か月後、彼女のがんは寛解し、現在も良好な状態が続いています。 「病気のレベルがまだ検出できないことを確認しました」とカシム氏は言う。 彼は今月初めにニューオーリンズで開催された米国血液学会の会合でこれらの暫定結果を発表した。 (この研究結果はまだ査読誌に掲載されていません。)

アンディ・グリーンバーグ

ゴフェン・ムプトゥブウェレ

ジュリアン・チョッカトゥ

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塩基編集はまだ初期段階にあるため、研究者はより多くの患者を治療し、治療が長続きするかどうかを知るためにさらに長期間追跡する必要があるだろう。 カシム氏のチームは、治験では最大10人の子供を治療し、研究の一環として1年間観察し、その後は定期的な検査を続ける予定だ。

カシム氏と他の科学者らは、塩基編集は DNA の切断（よく知られている欠点）を引き起こさないため、Crispr よりも安全である可能性があると考えている。 Crispr は、問題のある DNA の塊を切り出すことで機能しますが、必要以上に切り取ってしまうことがよくあります。 セルは損傷した領域を自然に修復しますが、修復は常にシームレスであるとは限りません。 場合によっては、修復プロセスにより、編集された部位の周囲で DNA がランダムに再配置されることがあります。編集が複数回行われる場合、これらの再配置のリスクがさらに高くなります。 まれではありますが、これらの間違いは理論的には癌を引き起こす可能性があります。 一方、塩基編集はこの種の細胞損傷を引き起こしません。